Две фазы детоксификации печени

Натурапатические добавки, методы детоксификации, хелирование и пр.

Модераторы: Л.Н., Дина

Две фазы детоксификации печени

Сообщение Elina » Вс янв 04, 2009 8:50 am

Detoxification (The Liver)

http://www.lef.org/protocols/prtcl-143a.shtml

The detoxification process is an elaborate mechanism conducted chiefly by the liver to eliminate both exogenous and endogenous toxins. The liver participates in the detoxification process, largely by the action of two sequential steps referred to as Phase I and Phase II systems. Phase I reactions involve blood filtration, bile excretion, and the interaction of enzymatic processes acting upon the toxin. Bile excretion is most efficient, in regard to the detoxification process, if adequate amounts of dietary fiber are simultaneously available to escort the toxin from the intestines.

Ideally, Phase I and Phase II detoxification mechanisms work synergistically. If Phase I detoxification is highly active and Phase II detoxification is lethargic, the individual is referred to as a "pathological detoxifier," a condition which increases sensitivities to environmental poisons. (I also quoted this below)

http://www.somis.dundee.ac.uk/staffprof ... 000120700/

Chemical defence is achieved by detoxification of compounds in the body and is generally considered a two step process; phase I metabolism includes oxidation, reduction, hydration, hydrolysis, isomerization and other specific reactions. In general, the products of phase I reaction are more chemically reactive than the parent compound, and phase I is seen as the creation of a reactive species prior to true detoxification by phase II metabolism. In phase II metabolism the substrate is conjugated to a polar hydrophobic group rendering the aglycone more water soluble and suitable for excretion.

http://tuberose.com/Liver_Detoxification.html

The liver is one of the most important organs in the body when it comes to detoxifying or getting rid of foreign substances or toxins. The liver plays a key role in most metabolic processes, especially detoxification. The liver neutralizes a wide range of toxic chemicals, both those produced internally and those coming from the environment. The normal metabolic processes produce a wide range of chemicals and hormones for which the liver has evolved efficient neutralizing mechanisms. However, the level and type of internally produced toxins increases greatly when metabolic processes go awry, typically as a result of nutritional deficiencies. These non-end-product metabolites have become a significant problem in this age of conventionally grown foods and poor diets.

Many of the toxic chemicals the liver must detoxify come from the environment: the content of the bowels and the food, water, and air. The polycyclic hydrocarbons (DDT, dioxin, 2,4,5-T, 2,3-D, PCB, and PCP), which are components of various herbicides and pesticides, are on example of chemicals that are now found in virtually all fat tissues measured. Even those eating unprocessed organic foods need an effective detoxification system because all foods contain naturally occurring toxic constituents.

The liver plays several roles in detoxification: it filters the blood to remove large toxins, synthesizes and secretes bile full of cholesterol and other fat-soluble toxins, and enzymatically disassembles unwanted chemicals. This enzymatic process usually occurs in two steps referred to as phase I and phase II. Phase I either directly neutralizes a toxin, or modifies the toxic chemical to form activated intermediates which are then neutralized by one of more of the several phase II enzyme systems.

Proper functioning of the liver's detoxification systems is especially important for the prevention of cancer. Up to 90% of all cancers are thought to be due to the effects of environmental carcinogens, such as those in cigarette smoke, food, water, and air, combined with deficiencies of the nutrients the body needs for proper functioning of the detoxification and immune systems. The level of exposure to environmental carcinogens varies widely, as does the efficiency of the detoxification enzymes, particularly phase II. High levels of exposure to carcinogens coupled with slow detoxification enzymes significantly increases susceptibility to cancer.

Filtering the Blood

One of the liver's primary functions is filtering the blood. Almost 2 quarts of blood pass through the liver every minute for detoxification. Filtration of toxins is absolutely critical as the blood from the intestines contains high levels of bacteria, bacterial endotoxins, antigen-antibody complexes, and various other toxic substances. When working properly, the liver clears 99% of the bacteria and other toxins during the first pass. However, when the liver is damaged, such as in alcoholics, the passage of toxins increases by over a factor of 10.

Bile Excretion

The liver's second detoxification process involves the synthesis and secretion of bile. Each day the liver manufactures approximately 1 quart of bile, which serves as a carrier in which many toxic substances are dumped into the intestines. In the intestines, the bile and its toxic load are absorbed by fiber and excreted. However, a diet low in fiber results in inadequate binding and reabsorption of the toxins. This problem is magnified when bacteria in the intestine modify these toxins to more damaging forms.

http://www.chiro.org/nutrition/ABSTRACT ... tems.shtml

Currently, over 10 families of Phase I enzymes have been described, which include at least 35 different genes. Phase II reactions are equally complex, and involve multiple gene families as well.

A good picture of the whole system:
Изображение
Деник, 18 декабря 2000 г.
При копировании информации с сайта ссылка на источник обязательна! Более корректно просто дать ссылку на источник.
Аватар пользователя
Elina
Администратор
 
Сообщений: 28177
Фото: 131
Зарегистрирован: Ср июн 15, 2005 6:01 am
Откуда: Canada, Toronto
Благодарил (а): 2061 раз.
Поблагодарили: 10360 раз.
Дневник: Просмотр записи (21)

Re: Две фазы детоксификации печени

Сообщение Elina » Пн янв 05, 2009 2:34 am

http://www.medline.ru/monograf/toxicolo ... s/p4.shtml
описание фаз детоксификации печени на русском.
Деник, 18 декабря 2000 г.
При копировании информации с сайта ссылка на источник обязательна! Более корректно просто дать ссылку на источник.
Аватар пользователя
Elina
Администратор
 
Сообщений: 28177
Фото: 131
Зарегистрирован: Ср июн 15, 2005 6:01 am
Откуда: Canada, Toronto
Благодарил (а): 2061 раз.
Поблагодарили: 10360 раз.
Дневник: Просмотр записи (21)

Сообщение Л.Н. » Пн янв 05, 2009 2:57 am

Печень обладает двумя механизмами для удаления нежелательных химикатов из организма. Эти нежелательные вещества по природе жирорастворимые и, поэтому, сложны для транспортировки через клеточные мембраны для выведения. Печень может химически разрушить вещество через реакции окисления (Фаза 1) и конъюгации (Фаза 2).

Эти реакции делают вещество более полярным или водорастворимым, тем самым, способствуя более легкому выведению из организма с мочой или желчью.

Процесс биотрансформации проходит большое количество ксенобиотиков, типа энтеротоксинов (токсинов эндогенно образуемых кишечными бактериями), эндобиотиков (промежуточные и конечные продукты нормального метаболизма и превращения энзимов) и экзотоксинов (токсические химикаты, которые попадают в организм с пищей и воздухом и абсорбируются)

Фаза 1: Детоксикация Р-450.
Низкий уровень клиренса креатинина (Фаза 1)
Свидетельствует о слабой активности энзима Р450 из-за действия ингибиторов энзима (т.е. медикаменты, токсические металлы, энтеротоксины, повреждение печени, и/или дефицит кофакторов нутриентов)

Высокий уровень клиренса кофеина (Фаза 1)
Отражает избыточную индукцию энзимов Р450, возможно в результате воздействия сигаретного дыма, алкоголя, медикаментов (рецептурных и безрецептурных) и абсорбции энтеротоксинов (т.е. дырявый кишечник).
Внимание: Высокая скорость Фазы 1 может свидетельствовать о повышенном риске повреждений свободными радикалами.

Низкое соотношение сульфат/креатинин
Отражает низкий уровень глютатиона и сульфата доступного для детоксикации. избыточное воздействие ксенобиотиков. Повышение активности свободных радикалов.
Дефицит молибдена (необходим для преобразования сульфитов в сульфаты)

Высокое соотношение сульфат/креатинин
Отражает достаточный уровень глютатиона и достаточную сульфатацию при конъюгации


Фаза 2: Пути конъюгации
Слабая глютатионизация (конъюгация с глютатионом)
Отражает низкий уровень глютатиона доступного для удаления токсических промежуточных метаболитов и повышенный риск активности свободных радикалов

Слабая сульфатация
Недостаточные резервы сульфата для конъюгации биотрансформированных молекул, особенно стероидных гормонов, медикаментов, ксенобиотиков и феноловых веществ

Слабая глюкуронизация
Может также свидетельствовать о слабой сульфатации или глицинировании. Глюкуронизация является важным путем, при котором нарушается сульфатация и/или глицинирование.

Слабое глицинирование
Ограниченное количество глицина доступного для конъюгации салицилата. Повышенный риск активности свободных радикалов.

Результат высокой скорости Фазы 2
Свидетельствует о повышении нагрузки специфических путей конъюгации. Продолжительный стресс конкретного пути будет провоцировать увеличение повреждений свободными радикалами, что в свою очередь приведет к снижению функции печени в долгосрочной перспективе.
Копирование моих рекомендаций в других конференциях,личных консультациях - только с моего согласия.
Л.Н.
Модератор
 
Сообщений: 21821
Фото: 18
Зарегистрирован: Чт июн 16, 2005 8:19 am
Откуда: Москва
Благодарил (а): 2914 раз.
Поблагодарили: 6217 раз.
Дневник: Просмотр записи (3)

Сообщение Elina » Пн янв 05, 2009 4:22 am

ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ

В. И. КУЛИНСКИЙ

Иркутский государственный медицинский университет

ВВЕДЕНИЕ

Ксенобиотики - это вещества, чужеродные для организма. Их разделяют на три группы: 1) продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство, транспорт), 2) вещества бытовой химии (моющие средства, вещества для борьбы с паразитами, парфюмерия), 3) большинство лекарств. В XX веке происходят всевозрастающее загрязнение ксенобиотиками внешней среды и увеличивающееся их поступление в организм человека. Это серьезно угрожает здоровью и даже жизни всех живых существ, включая человека, так как повреждает клетки и вызывает мутации, ведущие к злокачественным процессам или наследственным заболеваниям. В истории есть очень опасный прецедент: гибель Римской империи связана, очевидно, не только с социальными факторами, но и со свинцовой интоксикацией элиты общества. Она широко использовала свинцовые водопроводы, сосуды, а в состав парфюмерии входили высокотоксичные свинцовые белила. В скелетах знати найдены очень высокие концентрации свинца.

Конечно, в первую очередь надо заботиться об экологии. Но если загрязнение все же происходит, то мы не беззащитны: в каждой клетке происходят метаболизм, связывание и выведение ксенобиотиков, что в большинстве случаев приводит к снижению их токсичности. Это позволяет выживать даже на сильно загрязненных территориях, хотя, к сожалению, не исключает риска заболеваний.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ

Метаболизм ксенобиотиков, как правило, приводит к снижению их активности - дезактивации, которую в случае токсичных веществ называют детоксикацией. Однако в некоторых (и не таких редких) случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными (токсификация). Активируются в организме и некоторые лекарства, и тогда они именуются пролекарствами, ведь истинные лекарства - это их активные метаболиты.

В метаболизме ксенобиотиков участвуют около 30 ферментов. В нем различают две фазы: 1) модификация, создающая или освобождающая функциональные группы, 2) конъюгация - присоединение к последним других групп или молекул. Наиболее часто метаболизм происходит именно в такой последовательности, но при наличии в молекуле ксенобиотика функциональных групп он может сразу же подвернуться конъюгации. Обычно обе фазы, особенно при совместном действии, приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекулы [1-5]. Третьей фазой - уже не метаболизма, а судьбы ксенобиотиков - можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.

ПЕРВАЯ ФАЗА МЕТАБОЛИЗМА

В этой фазе наиболее важной является локализованная в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС) система цитохрома Р-450, называемая также микросомальной системой метаболизма или монооксигеназной системой [1, 2, 4, 5]. Ее основные функции - образование в молекуле гидрофильных функциональных групп с детоксикацией десятков тысяч веществ. Важными достоинствами системы являются локализация и высокая мощность на главных путях поступления ксенобиотиков в организм - пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (легкие) - и многообразие путей метаболизма: гидроксилирование (бензол, фенол, полициклические ароматические углеводороды - ПАУ, барбитураты), эпоксидирование (ПАУ), окисление по сере (аминазин) и азоту (аминазин, никотин), восстановление нитро- (нитробензол, левомицетин) и азогрупп (сульфасалазин), деалкилирование по азоту (морфин, амидопирин), кислороду (кофеин, колхицин) и сере (6-метилтиопурин) и десульфурация (паратион, тиобарбитал). Транспорт атомов водорода и электронов в ЭПС печени при гидроксилировании субстрата (это самый частый и важный случай) происходит следующим образом:


НАДФН-зависимая цепь является ведущей, особенно для гидроксилирования: в ней выше скорость реакций и строго доказано биологическое значение. Указанные реакции превращают, например, фенол в менее опасный пирокатехин:

С6Н5ОН + НАДФН + Н+ + О2

С6Н4(ОН)2 + НАДФ+ + Н2O

Однако этой системе присущи и серьезные ограничения и даже недостатки: 1) слабость или отсутствие во многих жизненно важных органах (сердце, головной мозг), 2) меньшая защита организма при других путях проникновения (слизистые, раны, инъекции), 3) токсификация некоторых веществ. Так, система цитохрома Р-450 превращает хлороформ, хорошее средство для общего наркоза, в боевое отравляющее вещество фосген (СHCl3 Cl2C=O), что объясняет высокую токсичность хлороформа. Популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждающий печень и почки, - нужна осторожность в применении при заболеваниях этих органов. ПАУ бенз(а)пирен превращается в канцерогенный (вызывающий рак) метаболит дигидроксиэпоксид, следовательно, бенз(а)пирен только проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома Р-450.

Существуют и внемикросомальные реакции первой фазы: метаболизм этанола гиалоплазматическими алкоголь- и затем альдегиддегидрогеназами (СН3СН2ОН СН3СНО СН3СООН); окисление оксидазами пуринов (ксантиноксидаза) и аминов (моно- и диаминоксидазы); восстановление дисульфидов (антабус); гидролиз пептидазами белков и пептидов, эстеразами сложных эфиров (липиды, аспирин, лидокаин, дитилин), гликозидазами углеводов и сердечных гликозидов. При гидролизе освобождаются ранее ковалентно связанные группы СООН, NH2 и ОН. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноаминоксидазы - в митохондриях [1].

ВТОРАЯ ФАЗА МЕТАБОЛИЗМА

Основные функции этой фазы те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности ксенобиотиков. Наиболее важные ферменты второй фазы относятся к классу трансфераз (табл. 1).

Наиболее широка и многообразна активность семейства глутатионтрансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в гиалоплазме, но один из них локализован в мембранах ЭПС и митохондрий, другой - в хроматине. Основная реакция - конъюгация с восстановленным глутатионом (GSH) - протекает в двух вариантах: 1) присоединение к субстрату (алкены и эпоксиды) полной молекулы GSH, 2) нуклеофильное замещение по электрофильным атомам С (галоген- и нитроалканы), N (тринитроглицерин), S (тиоцианаты и дисульфиды) или P (метилпаратион).

R + GSH HRSG,

RX + GSH RSG + HX

При дальнейшем метаболизме глутатионовые конъюгаты переходят в меркаптуровые кислоты или меркаптаны. Кроме того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперекиси в спирты и изомеризуют некоторые стероиды и простагландины [3-7].

Локализованные в основном в ЭПС уридиндифосфат(УДФ)-глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты, а гиалоплазматические сульфотрансферазы - сульфат к фенолам, спиртам и аминам. Эти ферменты метаболизируют, например, анилин, фенол, морфин, левомицетин, салицилат, парацетамол, зидовудин (лекарство против СПИДа), пероральные контрацептивы (средства для предупреждения беременности) [1, 4, 5].

Ацетилтрансферазы метаболизируют путем присоединения ацетила к N- (сульфаниламиды, противотуберкулезные средства изониазид и n-аминосалициловая кислота (ПАСК)) или к О- (некоторые канцерогены). Мембранные и гиалоплазматические метилтрансферазы метилируют ОН-, NH2- и SН-группы и метаболизируют, например, пиридин, тиоурацил, унитиол, кокаин [1, 4, 5].

Ко второй фазе относят и некоторые другие ферменты. Эпоксидгидролаза (эпоксидгидратаза) присоединяет воду к эпоксидам (бензола, бенз(а)пирена и др.), что превращает их в диолы [4]:


Функционирование всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы. Именно поэтому эти ферменты чаще включаются после образования или освобождения функциональных групп ферментами первой фазы, то есть во второй фазе метаболизма ксенобиотиков. Однако трансферазы имеют важные достоинства: 1) они есть во всех клетках, поэтому: 2) функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм, 3) осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы. Так, они обезвреживают токсичные метаболиты ПАУ (канцерогены), хлороформа (фосген), парацетамола. Правда, теперь обнаружено, что и эти ферменты могут токсифицировать некоторые ксенобиотики, но это встречается реже, чем для системы цитохрома Р-450 [3, 5-7].

ЗНАЧЕНИЕ И ПРОИСХОЖДЕНИЕ СИСТЕМ МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ

Совместное функционирование обеих фаз метаболизма особенно эффективно. В подавляющем большинстве случаев оно обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех химических классов и самых разных групп: токсических веществ, мутагенов, канцерогенов, пестицидов (средств для борьбы с вредными растениями и животными), красителей, растворителей, лекарств и др. Метаболизм ксенобиотиков происходит в разных частях клетки, но наиболее активные системы находятся в ЭПС и гиалоплазме. Это обеспечивает метаболизм или связывание ксенобиотиков на дальних подступах к наиболее жизненно важным частям клетки - ядру и митохондриям. В результате увеличивается устойчивость клеток и организма, возникает возможность сохранить здоровье и жизнь в условиях загрязнения среды.

Некоторые полагают, что эти системы возникли или эволюционировали в результате адаптации к техногенному загрязнению среды. С этим нельзя согласиться. Во-первых, загрязнение среды стало серьезным только во второй половине XX века - этот срок слишком мал для эволюции. Во-вторых, все эти ферменты играют важную роль в эндогенном метаболизме. Например, система цитохрома Р-450 участвует в метаболизме холестерина с образованием желчных кислот и стероидных гормонов, в активации витамина Д и в перекисном окислении липидов (ПОЛ); глутатионтрансферазы - в обезвреживании продуктов ПОЛ и пероксидов ДНК и в метаболизме эйкозаноидов (простаноидов и лейкотриенов); УДФ-глюкуронилтрансферазы - в обезвреживании свободного билирубина (переводе в связанный "прямой" билирубин), метаболизме желчных кислот, токоферолов, стероидов; сульфотрансферазы - в метаболизме желчных кислот, некоторых гликозаминогликанов и гликолипидов; ацетилтрансферазы - в метаболизме гексозаминов, нейраминовой кислоты, в синтезе ацетилхолина и мелатонина; метилтрансферазы - в синтезе креатина, холина, мелатонина, обмене катехоламинов, метилировании ДНК; эпоксидгидролазы - в переводе лейкотриена А4 в В4 . Очевидно, все эти ферменты первично функционировали в эндогенном метаболизме и лишь затем ввиду широкой субстратной специфичности и загрязнения среды стали участвовать в метаболизме экзогенных субстратов - ксенобиотиков.

СВЯЗЫВАНИЕ, ТРАНСПОРТ

И ВЫВЕДЕНИЕ КСЕНОБИОТИКОВ

Эти процессы чаще носят физический характер. В плазме крови огромное количество как эндогенных (жирные кислоты, свободный билирубин), так и экзогенных веществ (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты, сердечные гликозиды, противосвертывающие) связывается и транспортируется альбумином. Некоторые вещества (жирорастворимые витамины, анаболические стероиды) переносят липопротеины. В клетках, особенно печени, многие ксенобиотики (ПАУ, канцерогены, нитропроизводные, антибиотики) связываются (некоторые ковалентно) глутатионтрансферазами. Металлы связываются SH-группами GSH и небольшого белка металлотионеина, очень богатого остатками цистеина. Связанные ксенобиотики неактивны, постепенно они освобождаются, метаболизируются и выводятся [8].

Очень важный механизм выведения из клетки ксенобиотиков - функционирование Р-гликопротеина, являющегося транспортной АТФазой (рис. 1). Когда гидрофобное вещество, в том числе противораковое лекарство, проникает в клетку, то оно удаляется из нее Р-гликопротеином за счет энергии гидролиза АТФ. Это снижает эффективность химиотерапии рака [9].

Большинство ксенобиотиков в результате метаболизма становятся более гидрофильными, поступают в плазму крови, откуда они удаляются почками с мочой. "Кооператив" печень - почки играет важнейшую роль в обезвреживании и выведении из организма большинства ксенобиотиков. Вещества более гидрофобные или с большой молекулярной массой (> 300) чаще выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются с калом (рис. 2).

ИНДУКЦИЯ ЗАЩИТНЫХ СИСТЕМ

Есть данные, что еще в древности Митридат систематически принимал небольшие дозы ядов, чтобы избежать острого отравления. "Эффект Митридата" основан на индукции определенных защитных систем (табл. 2): фенобарбитал индуцирует систему цитохрома Р-450, глутатион- и УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксидгидролазы; дибунол (бутилокситолуол) и бутилоксианизол - эти же трансферазы и ферменты синтеза глутатиона; противораковые лекарства - Р-гликопротеин и синтез глутатиона; металлы вызывают накопление обоих видов связывающих их SH-веществ. В результате возрастает устойчивость клеток и организма к ядам и лекарствам. Так, снотворное действие фенобарбитала постепенно все больше снижается. Курсовое введение фенобарбитала у новорожденных увеличивает связывание и, следовательно, обезвреживание свободного билирубина при наследственном дефекте этой системы или гемолитической желтухе [2-5, 10]. При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает, более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, то есть устойчивость не только к этому средству, но и целому ряду других. Вещества, ингибирующие Р-гликопротеин или его индукцию и ферменты синтеза глутатиона, перспективны для повышения эффективности химиотерапии [9].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Метаболизм ксенобиотиков происходит в любой клетке и реализуется обычно в две фазы: 1) образование или освобождение функциональных групп, 2) конъюгация этих групп с другими группами или молекулами. В первой фазе наибольшую роль играет система цитохрома Р-450 (микросомальный метаболизм), для которой характерно многообразие реализуемых реакций. Однако существуют и внемикросомальные реакции первой фазы. Во второй фазе наиболее важны реакции конъюгации, осуществляемые различными трансферазами. Обе фазы имеют свои достоинства и недостатки; их совместное функционирование особенно эффективно и в большинстве случаев приводит к превращению многих тысяч ксенобиотиков в более гидрофильные и менее токсичные метаболиты. Процессы связывания и выведения также защищают от ксенобиотиков. В результате устойчивость организма к химическому загрязнению среды значительно возрастает. Все основные системы обезвреживания ксенобиотиков индуцибельны, что имеет важное значение в биологии и медицине.


http://www.pereplet.ru/nauka/Soros/pdf/9901_008.pdf
Деник, 18 декабря 2000 г.
При копировании информации с сайта ссылка на источник обязательна! Более корректно просто дать ссылку на источник.
Аватар пользователя
Elina
Администратор
 
Сообщений: 28177
Фото: 131
Зарегистрирован: Ср июн 15, 2005 6:01 am
Откуда: Canada, Toronto
Благодарил (а): 2061 раз.
Поблагодарили: 10360 раз.
Дневник: Просмотр записи (21)


Вернуться в Биомедицинские методы лечения аутизма

Кто сейчас на форуме

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 0




Locations of visitors to this page